李子刚课题组在β-发夹构象稳定多肽干预蛋白作用领域取得新进展

作者:    时间:2018-09-03 09:25:48    点击率:

       李子刚课题组近日在国际著名药物化学领域期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在线发表了题为“Stabilized β-hairpin peptide inhibits insulin degrading enzyme”的论文。该工作筛选得到了一条人工修饰的具有β-发夹构象的多肽,并通过体内、体外实验证实了该多肽对胰岛素降解酶的抑制作用。

       胰岛素降解酶(Insulin degrading enzyme,IDE)是与血糖水平息息相关的一种蛋白酶,它能高效识别并降解胰岛素,是体内酶解胰岛素的最重要的酶,因此胰岛素降解酶是一个潜在的糖尿病治疗的新靶点。分析IDE同胰岛素或β-淀粉样蛋白的结合位点可知,其结合位置均表现为β-折叠构象。

       本研究通过应用课题组自主发展的酰胺键关环的多肽稳定方法,模拟结合口袋的β-折叠的二级构象,从而设计出针对胰岛素降解酶的多肽类抑制剂。本论文首先通过体外实验筛选得到了有β-发夹构象的多肽,评估了该多肽体外、细胞水平上抑制胰岛素降解酶活性的能力,最后建立了肥胖老鼠模型,通过动物实验验证了该多肽的有效性。结果显示,多肽B35在一定程度上能够恢复高脂饲料诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐糖量。以胰岛素降解酶为靶点的相关抑制剂在糖尿病的治疗中有良好的应用前景。

       本研究由杨丹博士、博士研究生覃伟容(共同第一作者)及课题组其他成员合作完成。同时,深圳大学刘立忠副教授和中科院深圳先进技术研究院任培根研究员作为合作者在本研究骨骼肌细胞对胰岛素响应和动物实验方面给予了重要的帮助。该工作得到了国家自然科学基金,深圳市创新基金以及深圳市孔雀计划项目的资助。(文字/杨丹 覃伟容)

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00418