李子刚/尹丰课题组和韩伟课题组在开发淀粉样蛋白-β 40稳定多肽抑制剂领域中取得新的进展

作者:    时间:2019-06-19 20:06:48    点击率:

       近日李子刚/尹丰课题组和韩伟课题组在Cell出版社旗下子刊iScience期刊上公开发表题为“α-helical motif as inhibitors of toxic amyloid-β oligomer generation via highly specific recognition of amyloid surface”的研究论文。作者针对Aβ40的关键毒性聚集通路所涉及的蛋白-蛋白相互作用(二级成核),成功设计了针对Aβ40二级成核的稳定多肽抑制剂,为研发淀粉样蛋白抑制剂提供了新的思考方向。可溶性多肽或蛋白可以错误折叠,随后自组装形成高度有序的聚集体。由于与蛋白质构象疾病(Protein Conformational Diseases)紧密联系在一起(如神经退行性疾病,全身性淀粉样变性疾病),这种错误折叠的聚集体常常引起人们的关注。这类型的疾病的关键特征是淀粉样蛋白纤维的沉积,而且沉积的蛋白纤维具有高度重复的延展β-折叠肽链。由于蛋白质的组装与多种疾病存在密切的联系,如何阻断这种蛋白自组装的过程,引起人们的关注。

     天然无序蛋白(Intrinsically Disordered Proteins,IDPs) β-淀粉样蛋白(Amyloid-β protein,Aβ)被认为是阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)主要的致病物质。Aβ的聚集是一个极为复杂的过程,具体包含着多个微观步骤:初级成核、二级成核以及纤维延伸,其中涉及的Aβ类型包括:单体、寡聚体(毒性大)、纤维。不同类似的Aβ可以看做不同的蛋白分子,它们之间的相互作用可以被看成不同的PPIs。研究Aβ的聚集机理,实际上,是研究不同类似Aβ之间的PPIs,如何调控这种PPIs,从而阻止Aβ聚集或者降低聚集过程中所产生的毒性中间体(寡聚体),是目前研究控制AD病程的重要策略。

       作者根据Aβ40单体与纤维的计算模拟结合模式,合理设计一种可以抑制产生毒性聚集通路(二级成核)的稳定多肽抑制剂。作者成功证明,通过特定化学修饰的稳定多肽,可以稳定在α-螺旋构象,并且可以特异地抑制Aβ40单体与纤维表面的结合,阻止二级成核形成毒性寡聚体的途径,进而减轻Aβ40的细胞毒性。由于侧链矩阵是淀粉样蛋白纤维的共同特征,包括:α-突触蛋白(alpha-synuclein)、人胰岛淀粉样蛋白多肽(human islet amyloid polypeptide,H-IAPP)、脘病毒蛋白(Prions),因此研究当中所提及的螺旋多肽支架,也许可能用于调节其他淀粉样蛋白聚集抑制剂的开发。

       以上研究由李子刚教授、韩伟特聘研究员、尹丰副研究员共同指导完成,北京大学五年级博士研究生江意翔与蒋雪涵博士(第一作者)以及课题组其他成员合作完成。以上工作得到了国家自然科学基金,深圳市科技创新基金以及深圳市孔雀计划项目的资助。

从头设计稳定Alpha-螺旋多肽,通过抑制二级成核通路,降低淀粉样蛋白40的神经毒性

论文链接:https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.06.022