利用光控制PROTAC活性诱导靶蛋白的降解

作者:    时间:2019-10-09 10:27:16    点击率:

    2019930日,美国化学会会刊(J. Am. Chem. Soc.)在线发表了我院和南方科技大学合作完成的题为 “Light-Induced Protein Degradation with Photocaged PROTACs”的工作。该工作通过光控制蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的活性,成功地诱导了目标蛋白质的降解。

蛋白质的选择性降解逐渐成为研究蛋白质功能的有力方法。其中,PROTAC作为一种新兴的降解蛋白质技术,在过去的十几年中取得了快速的发展,并已经成功地在体外和体内降解了多种多样的蛋白。由于光具有非常高的时间分辨率和空间分辨率,所以本工作设想利用光来控制PROTAC的活性,从而开发一种利用光来控制蛋白质降解的方法。该工作在能够降解Brd4蛋白的PROTAC分子(dBET1)中引入光控基团,创建了光笼PROTAC分子1pc-PROTAC1)。实验表明,当光控基团存在的时候,pc-PROTAC1不会降解Brd4蛋白;而光照之后,pc-PROTAC1产生dBET1,在细胞内和斑马鱼内有效降解Brd4蛋白。以类似方法构建的光笼PROTAC分子3则可以由光来控制BTK蛋白的降解。从而,该工作建立了一种利用光诱导蛋白质降解的通用策略,扩展了化学生物学家研究疾病相关蛋白质靶点的工具库。

该项工作是由我院薛刚同学(共同第一作者)、周丹丽同学和南方科技大学生物系的王琨博士(共同第一作者)合作完成;南方科技大学的仲寒冰老师和我院的潘峥婴老师为共同通讯作者;北京大学深圳研究生院为第一作者单位,南方科技大学为第二作者单位。该工作得到了国家自然科学基金委员会,深圳市科技创新委员会和深圳市发展和改革委员会的资助。

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b06422