李子刚课题组在设计和构建具有稳定构象的穿膜短肽研究中取得新进展

作者:scbb    时间:2017-09-14 08:51:53    点击率:

      穿膜肽是一类经典的富含正电荷的多肽,它们不仅自身具有穿透生物膜的能力,并且还能够将无法穿膜的功能性分子运载到细胞中,因此成为生物医学领域重要工具分子。相对于线性多肽,环肽的刚性骨架使得其蛋白酶稳定性和细胞穿膜能力得到很大提高,因此利用环肽作为分子运载体吸引了不同领域研究者的广泛兴趣。

       李子刚课题组近期在英国皇家化学会《化学科学》(Chemical Science)上在线发表了题为“Achieving Enhanced Cell Penetration of Short Conformationally Constrained Peptides through Amphiphilicity Tuning”的文章,该工作通过利用化学手段获得具有不同二级构象的稳定多肽,以不同两亲性短肽三维构象为切入点,尝试理解多肽拓扑结构对其穿膜能力的影响。

图1:构象稳定两亲性穿膜短肽示意图

 

       本研究中,我们选择了蛋白质结构单元里面最常见的两种构象,alpha-helix和beta-hairpin,将一级序列固定为4个精氨酸和4个疏水氨基酸,通过构建不同的分子模型,基于空间构象调整了整个亲水性氨基酸和疏水性氨基酸的相对分布位置。通过对我们设计合成的一系列有不同的二级空间排布的稳定短肽进行细胞穿膜能力的对比,我们探究了多肽的拓扑结构不同对其细胞穿膜能力的影响。香港科技大学的黄旭辉副教授课题组利用分子动力学模拟了多肽在水相中的构象变化并且详细描述了每个残基的二级结构分布情况,很好的佐证了多肽的构象分布特征。本文运用研究过程中筛选出的穿膜能力最优的多肽作为运载体,成功的将 FITC 标记的链霉素载入了细胞中。该项研究为进一步开发具有更强穿膜能力的环肽分子提供了一种有效途径,所获得的穿膜短肽亦可进一步应用于重要功能性分子的细胞内递送。

图2:具有不同拓扑结构分布的构象稳定的两亲性穿膜肽的分子三维结构示意图。其中绿色为亲水性残基,黄色为疏水性残基,灰色为主链。

 

       同时,李子刚课题组对比和研究了目前主流的侧链化学稳定多肽体系的生物稳定性,疏水性,红细胞溶血性和细胞膜穿透能力之间的关系。研究结果指出在多肽设计时可综合性考虑以上多方面因素来获得有意义的代表性细胞穿膜多肽(ChemBioChem.2017; doi:10.1002/cbic.201700352)。基于以上的工作基础,李子刚课题组在新颖的多肽转运体系设计中已取得重要初步成果。

       该工作由李子刚副教授和香港科技大学黄旭辉副教授指导,田原博士、曾祥泽博士(香港科技大学)、博士生李靖旭(共同第一作者)及课题组成员合作完成。该工作得到了国家自然科学基金,深圳市创新基金以及深圳市孔雀计划项目的资助。

论文链接:http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2017/sc/c7sc03614k#!divAbstract