如何实现精准有序可控地合成生物纳米材料是物质创造科学领域最重要的命题和任务之一。近年来，随着化学合成技术和物理表征手段的飞跃，基于生命物质（DNA 和蛋白质）的精准组装与模块化制备已经逐渐实现了“从头设计”和“可控合成”。多肽作为组成蛋白质的基础结构单元，其具有良好的稳定性，优异的序列丰富度以及广泛的结构多样性，是制备生物纳米材料的理想分子。然而，多肽纳米材料的从头设计和精准制备难度极大，目前存在的主要问题包括以下几个方面：（1）缺少预测“序列-结构-组装”内在关系的理论体系；（2）对多肽组装过程中的关键驱动力认识不足；（3）目前存在的多肽组装体系有限且多数研究欠深入。针对上述问题，开发超越现有多肽组装体系框架的新型多肽自组装体系，具有重要的科学意义和应用价值。

  层级自组装是一种“自下而上”的多肽纳米材料制备方式，通过调控多肽单体分子之间的溶剂化作用与组装驱动力，实现多肽的有序排列与层级生长。科学家通过仿生改造与理性设计两种方式，创造了多种多肽自组装体系。如两亲性多肽，coiled-coil多肽，三螺旋多肽束，苯丙氨酸二肽及其类似物等。基于这些多肽的自组装纳米材料已经被广泛应用于药物分子递送，能量存储/转换器件，生物传感，手性物质分离等领域。然而，上述多肽自组装体系主要是以螺旋以及β-折叠结构为基础单元，限制了组装材料内在空间结构的多样性与复杂性。探索螺旋与β-折叠之外的多肽组装体系，可以帮助理解多肽超分子堆积过程中的基础科学问题，同时创造出与现有多肽纳米材料功能互补的新型纳米材料。

  1993年，美国科学家M. Reza Ghadiri 等人报道了一种D，L型氨基酸交叉排列的平面型环肽分子用于堆垛式组装生成中空式纳米管结构，这种新颖的多肽组装单元具有良好的序列容忍度以及组装可控性。然而，D，L-环肽有且仅表现出平面型b-折叠结构，大大限制了组装纳米结构的丰富度。开发跨越多种多肽二级结构，同时具备良好的环大小和序列容忍度的新型多肽组装体系，成为该领域科学家努力的方向之一。

  带着上述问题，北京大学深圳研究生院李子刚课题组近年来致力于探索基于构象限制肽的多肽组装体系。2016年，该课题组开发了“Chirality-induced helicity” (手性诱导螺旋， CIH) 构建螺旋多肽的方法，通过在多肽侧环引入精准手性中心，将短肽限制在螺旋构象。基于该体系，该课题组在2018年成功将CIH多肽应用于多肽自组装领域，并提出了“基于多肽手性侧链的侧环驱动”自组装概念 （Chirality-induced assembly, CIA）。该体系的主要特点包括： 组装单体分子为螺旋多肽；多肽侧环取代基具有芳香环结构且大小可调节；多肽主链序列可变。研究人员基于该体系合成了一系列具有空间高级结构的纳米材料，如纳米管，纳米带等，并证明了这些材料在生物光学以及超级电容器领域的潜在应用价值。

  但是，如果CIA体系仅仅局限于螺旋多肽，那将大大限制该方法的应用价值。考虑到CIA体系中核心的组装驱动力来源于侧环取代基的π-π相互作用，研究人员大胆猜测，多肽主链二级结构以及序列将独立于组装驱动力之外，对多肽是否发生组装将不会产生决定性影响。基于上述猜想，研究人员设计合成了不同环大小的手性侧链多肽，并基于“构象-自组装行为”这一主线进行了系统的研究。研究结果表明，不同环大小的构象限制肽可以组装产生不同形貌的纳米材料。这是该领域首次证明构象限制肽的组装行为不受环大小，序列以及二级结构限制。研究人员进一步研究了不同环多肽的组装体的光学和电学性能。由于多肽环大小不同导致了分子堆积方式不同，生成的纳米材料在光致发光以及储能性能方面差异明显。这些研究为将来理性设计理想功能的多肽纳米材料提供了有用的借鉴意义。这些成果以“Self-assembly of Constrained Cyclic Peptides Controlled by Ring Size” 为题发表于中国化学会旗舰期刊《CCS Chemistry》，论文链接DOI: https://doi.org/10.31635/ccschem.020.201900047。该文的第一作者为胡宽博士，李子刚教授为论文的通讯作者，论文的合作者包括北京大学深研院新材料学院王新炜教授和中国科学院北京纳米能源所李舟教授。

图一、(a) 手性侧环限制肽的三要素。（b）不同环大小的多肽的层级自组装。

  在环状多肽组装纳米材料的应用方面，该课题组致力于开发柔性多肽超级电容器（SC）。先前研究结果表明，多肽纳米材料作为超级电容器储能材料，具有良好的柔韧性以及生物兼容性，在可穿戴设备中具有广阔的应用前景。然而，与传统的无机储能材料相比，多肽储能往往存在较差的循环稳定性，较低的功率密度和能量密度。为了克服这些问题，李子刚课题组与王新炜课题组合作，利用原子层沉积技术，将Co9S8沉积在多肽纳米材料表面，生成了规整的多肽-Co9S8核壳结构。一系列的电化学测试结果表明：Co9S8可以保护内层的多肽，避免遭受电解质的攻击而溶解在电解质中；多肽纳米结构作为支撑层，可以与Co9S8层形成完美的界面匹配，这种有机-无机材料的协同作用，大大增强了电极的功率密度和能量密度。课题组进一步与李舟课题组合作，将摩擦纳米发电机（TENG）与多肽杂化超级电容器耦合，制备了自供能的TENG/SC器件，为未来进一步商业化应用提供了可能的解决方案。上述成果以“A wearable system based on core-shell structured peptide-Co9S8 supercapacitor and triboelectric nanogenerator” 为题于2019年12月份发表在纳米能源顶尖期刊《Nano Energy》(IF=15.5)。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2211285519308560。该文的共同第一作者为熊威，胡宽博士，以及李喆，李子刚教授，王新炜教授和李舟教授为论文的共同通讯作者。

图二、多肽-Co9S8杂化超级电容器与TENG耦合器件示意图

    除了基于手性侧环肽的自组装体系，李子刚课题组还致力于开发刺激响应的多肽定向组装体系。二硫键是蛋白质结构中常见的官能团，由于其在氧化还原环境中的可逆性，因而常用于设计触发式自组装体系。前人报道了多种基于二硫键的还原“断键式”自组装触发体系，但尚未有分子内的氧化“成键”自组装体系被报道。李子刚课题组开发了一种新型的“自氧化诱导生成订书肽”继而发生自组装的定向组装体系。研究人员精心设计合成了一种自组装多肽序列Fmoc-R(RCEX)₂-NH₂，该序列在氧气充足的环境下，可以选择性的发生分子内自氧化，将多肽稳定在螺旋构象。随着氧化的进行，多肽分子可以发生有序的排列，进而生成多肽纳米管结构。研究人员进一步证明多肽纳米管结构可以有效的将siRNA递送到癌细胞内，并在细胞内将siRNA释放出来。上述成果以“Directional assembly of a stapled α-helical peptide”为题于2019年6月份发表在化学领域一区期刊《Chemical Communications》。论文链接： https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/cc/c9cc04591k#!divAbstract。该文的共同第一作者为胡宽博士，尹丰副研究员，以及周子原博士。李子刚教授为唯一通讯作者。

图三、基于“氧化触发式”的定向多肽自组装体系。

    上述系列研究得到了国家自然科学基金，深圳市科学技术创新委员会的支持。