近日，北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心李子刚/尹丰课题组，最近在LSD1共价多肽抑制剂的开发中取得研究进展，研究成果已在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表，题为“ Covalent peptide LSD1 inhibitor specifically recognizes Cys360 in the enzyme active region”，利用本课题组开发的半胱氨酸-甲硫氨酸环化方法，首次报道了共价结合LSD1的半胱氨酸残基Cys360的多肽抑制剂。

LSD1是第一个被确认的组蛋白去甲基酶，它通过去除H3K4me1/2和H3K9me1/2位点上的甲基基团，在基因转录中发挥关键作用。此外，LSD1还调控非组蛋白蛋白，如p53、E2F1、DNMT1和HIF-1，导致相应的生物学效应。LSD1在多种恶性肿瘤中异常表达，包括乳腺癌、前列腺癌和急性髓样白血病，可能导致细胞分化受损，增加侵袭和迁移的风险。因此，LSD1被认为是一个潜在的药物靶点。尽管已经开发了多种LSD1抑制剂，如TCP、ORY-1001、CC-90011和SP-2577，甚至包括从组蛋白H3派生的修饰肽和SNAIL1的N末端序列，但大多数这些抑制剂主要针对LSD1的FAD结合口袋。然而，这一结构在LSD1和单胺氧化酶A/B（MAO A/B）中高度相似，可能导致非特异性的作用效应。此外，迄今为止，尚未有任何LSD1抑制剂获得FDA批准，因此迫切需要寻找一种新的策略来开发具有低毒性的LSD1抑制剂。

李子刚/尹丰课题组最新研究工作以LSD1和SNAIL1晶体结构为出发点，针对LSD1结合口袋附近的Cys360，采用半胱氨酸-甲硫氨酸环化策略对底物多肽进行改进。CM关环多肽中的锍盐中心能够与结合口袋附近的半胱氨酸残基发生共价结合。随后，通过一系列生化实验的活性评估，研究小组成功合成了活性较好的S9-CMC1环肽。进一步的体外结合实验、共价结合实验和质谱实验证明了S9-CMC1与LSD1的Cys360结合的有效性。此外，研究人员还对多肽的结合特异性和穿膜性等进行了详细的表征。最重要的是，细胞实验证明S9-CMC1多肽能够有效穿透细胞膜，与LSD1结合并抑制其活性，导致H3K4甲基化水平的上升，进而引发了肿瘤细胞的周期阻滞和细胞凋亡。动物实验结果表明，S9-CMC1多肽能够在肿瘤中抑制LSD1的活性，从而显示出抗肿瘤效应。这一突破性研究为癌症治疗提供了新的潜在策略，有望为开发具有低毒性的LSD1抑制剂打开全新的方向。

深圳市第二人民医院罗钦宏博士、北京大学深圳研究生院马越博士以及深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心梁慧婷为该论文的并列第一作者，北京大学深圳研究生院李子刚教授、深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心尹丰研究员、北京大学深圳研究生院卢菲副教授以及深圳市第二人民医院药学部吴建龙主任为该论文的共同通讯作者；北京大学深圳研究生院的冯源、刘娜、廉晨珊、侯占峰、陈思晋、王亚琪、宋春丽、邢韵和钟万锦，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心叶宇鑫博士、刘志宏博士、戴川博士、张敏和何志鹏，深圳市第二人民医院朱礼志博士，以及深圳大学李水明博士亦对本论文做出了重要贡献。该研究得到了以上工作得到了国家科技部、国家自然科学基金、广东自然科学基金、深圳市科技创新委员会以及深圳市医学重点学科建设（临床药学）的支持。

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https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01549

DOI：10.1021.acs.jmedchem.3c01549

李子刚课题组主页：https://scbb.pkusz.edu.cn/info/1015/1012.htm