近日，北京大学深圳研究生院叶涛课题组完成了天然产物rhizopodin的全合成。该全合成最长线性步骤38步，总收率0.33%。而Menche和Paterson最长线性步骤分别以32步、29步，总收率分别为0.25%和0.20%。该合成的其他特点包括Nagao醛基加成反应、Suzuki偶联反应、Yamaguchi酯化反应、改良Robinson–Gabriel氧唑合成方法以及双向Ba(OH)2介导的Horner–Wadsworth–Emmons反应。
能干扰肌动蛋白细胞骨架动力学的肌动蛋白稳定剂在化学生物学研究中占据重要地位。Rhizopodin是一种新型的肌动蛋白稳定剂，在纳摩尔浓度下即可影响肌动蛋白的细胞骨架结构，并显示出对多种肿瘤细胞系的强大抗增殖活性，IC50值位于低纳摩尔范围。最初，rhizopodin被认为是一种19元单体大环内酯化合物，但经过对其与兔G-肌动蛋白复合物的X射线结构分析以及深入的NMR研究，其最终被确定为一种C2对称的38元大环双内酯。这种分子结构包含18个手性中心，其中14个位于38元大环内部核心。此外，还有两个二取代的噁唑环和两个共轭二烯单元，大环侧链上还含有不稳定的trans-N-乙烯基甲酰胺结构。近日，作者报告了基于后期噁唑环构建策略的rhizopodin全合成研究，成功验证了这一方法在合成含噁唑的复杂天然产物中的可行性。
图1 天然产物rhizopodin的结构
由于其显著的生物活性和独特的分子结构，rhizopodin得到合成界的广泛关注。2011年，Nicolaou首次完成了19元环单体rhizopodin的全合成，同时发现该单体化合物并不具有活性。2012年，Menche报道了基于Suzuki大环化合成策略的首次rhizopodin全合成。2013年，Paterson报道了基于Yamaguchi酯化构建大内酯化策略的rhizopodin全合成。基于前期研究结果，作者另辟蹊径，提出新的合成策略：选取噁唑环为关环位点，通过HWE (Horner–Wadsworth–Emmons)反应引入不稳定的trans-N-乙烯基甲酰胺结构单元。而关键底物2可以通过Suzuki偶联，Yamaguchi酯化等关键反应实现，这样rhizopodin可以从片段3、4、5、6转化而来。
图2 rhizopodin 的逆合成分析
首先是硼酸酯20和烯基碘24的合成，它们都可以从中间体13转化而来。从易得的原料7出发，在作者原有的研究基础上，经过10步转化得到中间体8，经过常规官能团转化以及Nagao aldol反应，得到中间体13。后者经过Wipf改良的Robinson−Gabriel噁唑环化反应、烯烃复分解反应得到硼酸酯化合物20。
图3 片段20的合成
另一方面，底物13通过常规的官能团转化、Yamaguchi酯化和Pinnick氧化等操作，得到烯基碘化合物24。随后，烯基碘化合物24与硼酸酯化合物20在Pd(PPh3)4\Ag2O\THF-H2O的条件下顺利发生Suzuki偶联反应得到关键中间体25。
图4 片段25的合成
作者计划将底物25与酸27进一步发生Yamaguchi酯化以得到片段2。但是经过尝试发现，底物26与酸6不能直接发生Suzuki偶联反应获得27，即使顺利得到甲酯化合物29，也未能顺利将其水解为酸27。故作者只能先接酯键后Suzuki偶联的方式制备化合物2。随后在锌-铅合金作用下脱除Troc和Tce保护基，在BEP偶联实际作用下关酰胺大环，将一级羟基氧化到醛后，利用Wipf改良的Robinson−Gabriel噁唑环化反应，最终得到关环产物30，进一步脱除TES保护、DMP氧化得到关键中间体31。
图5 片段31的合成
接着是引入含有不稳定的trans-N-乙烯基甲酰胺结构单元。在Menche的全合成中，虽然也是在C22-C23位利用HWE/Stryker还原的方式引入，但是所用的磷酸酯片段并不包含敏感的N-乙烯基甲酰胺单元，所以其全合成后期需要额外2步转化才能得到完整的边链结构。为此，作者尝试先期引入trans-N-乙烯基甲酰胺结构单元。在Paterson工作的启发下，从已知化合物32出发，经过常规官能团转化，得到Z式占主要构型的产物35，后者在避光、催化碘作用下能单一的转化为E式主要产物，但是产率低、重复性差，无法大量备料。故将TBS换为Ac保护基，底物36在避光、催化碘作用下转化为单一的底物37。经过脱保护、氧化、亲核加成，氧化后得到关键磷酸酯片段3。后者与醛31在Ba(OH)2条件下发生HWE反应，得到双官能团化的高级中间体39，最后经过Stryker还原和脱保护实现了rhizopodin的全合成研究。
图6 天然产物 rhizopodin的合成
该工作的第一作者为刘君羊博士，该工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省教育厅基金项目、深圳市高等院校稳定支持计划的大力支持。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c03414
