北京大学深圳研究生院李子刚课题组最近在Cell子刊Cell Chemical Biology上发表题为“Structure-based Identification of a Potent Inhibitor Targeting Stp1-mediated Virulence Regulation in Staphylococcus aureus”的论文，首次报道金黄色葡萄球菌(金葡菌)丝氨酸/苏氨酸磷酸酶Stp1的晶体结构，并发现靶向Stp1的抑制剂，揭示Stp1是一个潜在的抗金葡菌感染新靶点。

       抗生素滥用给予细菌强大的选择压力，催生耐药菌的出现。其中，“超级细菌”耐甲氧西林金葡菌呈现多重耐药已成为临床治疗的难点，这迫切需要我们转变思路发展新型抗细菌感染药物。在金葡菌致病过程中，多种毒力因子充当“武装”在“攻城略地”中起着关键作用。理论上靶向生长非必需的毒力调控因子，能在降低感染的同时减少选择压力，降低耐药菌的出现。Stp1是金葡菌的一个重要的毒力调控因子，通过抑制Stp1来解除其“武装”，有望降低感染且避免耐药菌出现。

       在前期工作中，研究人员报道了Stp1的第一个抑制剂5,5'-亚甲基二水杨酸 (MDSA) (ChemBioChem, 2015,16:1035-40)。在本项研究中，研究人员首次解析了Stp1的晶体结构，并发现第四个金属离子是Stp1活性所必需的，这在同源家族中从未报道过。随后，结合结构信息，研究人员通过优化筛选鉴定到一个抑制活性和选择性更好的抑制剂，金精三羧酸（ATA）。体外实验表明ATA能通过靶向Stp1来抑制金葡菌分泌相关毒力因子。ATA不抑制金葡菌的体外生长，却能明显抑制其对小鼠的感染。该研究揭示了Stp1是一个可行的抗金葡菌感染靶点，为抗生素替代物，特别是抗毒力药物的研发提供一条新路径。

       该工作由李子刚副教授指导，博士研究生郑维豪和蔡晓丹（共同第一作者）和课题组成员合作完成。南方科技大学汪涛副教授帮助解析了Stp1晶体结构，为本文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，深圳市创新基金以及深圳市孔雀计划项目的支持。（文字/郑维豪）

论文链接：http://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(16)30214-8

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.06.014