表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着非常重要的作用，而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）作为表观遗传学调控的重要功能蛋白，近几十年内已经引起科学家的广泛关注。针对HDACs的抑制剂，例如SAHA和FK228，已经由FDA批准进入临床使用，而处于临床试验阶段的抑制剂小分子则超过20种。由于异羟肟酸基团能很好地与HDAC活性中心的锌离子螯合，并且与周围的残基形成氢键作用，所以异羟肟酸类小分子是常见的HDAC抑制剂。异羟肟酸与HDAC的复合物晶体结构，和乙酰赖氨酸底物与HDAC突变体的复合物晶体的报道，以及已有的实验和理论能够帮助我们理解异羟肟酸类小分子对HDAC的抑制机理以及HDAC催化乙酰化赖氨酸水解的反应机理。虽然关于HDAC已经有很多的研究报道，但是对于以下两个问题仍然存在一些疑问：（1）异羟肟酸与HDAC结合后异羟肟酸的质子化状态；（2）两个His-Asp电子传递链和活性中心附近钾离子在催化反应过程中的作用。
    陈凯同学等通过QM/MM的方法对这些问题进行了探讨。在研究中发现，是否包括His-Asp电子传递链中的Asp（下图左，品红色棍棒表示）在QM/MM计算的QM区域对异羟肟酸与HDAC8复合物稳定结构的质子化状态有明显的影响。Asp对His的静电稳定作用只有通过QM的方法才能准确的描述，因而只有将Asp包括在QM区域才能对活性中心部位的电子结构进行准确的描述。这一研究结果解释了为什么在之前报道的QM/MM计算中，异羟肟酸和HDAC8的复合物晶体结构中异羟肟酸为中性，也证实了我们的推测：异羟肟酸在溶液中保持中性，与活性中心结合后发生了质子转移。